Грегори Хаус работает врачом в учебной больнице Принстон-Плейнсборо и возглавляет отделение диагностической медицины. К нему попадают пациенты, которым другие специалисты не смогли поставить точный диагноз. Хауса мало интересуют обычные случаи. Ему нужны болезни, симптомы которых противоречат друг другу и заставляют искать причину там, где её никто не ожидает. Каждого нового пациента он воспринимает как сложную загадку. Хаус редко доверяет словам больных и постоянно повторяет, что люди лгут. Они скрывают вредные привычки, измены, лекарства и события прошлого, которые могут оказаться важными для диагноза, поэтому обычного разговора ему недостаточно. Команда Хауса изучает историю болезни, проводит обследования и иногда отправляется домой к пациенту, чтобы найти то, о чём тот предпочёл не рассказывать врачам. Первоначальный диагноз почти никогда не оказывается окончательным. Лечение может ненадолго улучшить состояние, после чего появляется новый симптом. Тогда Хаусу приходится отказываться от прежней версии и начинать поиски заново. Рядом с ним работают Роберт Чейз, Эллисон Кэмерон и Эрик Форман. Каждый предлагает собственные варианты диагноза и регулярно спорит с начальником. Хаус требует, чтобы врачи доказывали свои предположения, и без колебаний указывает на любую ошибку. Особенно часто с ним конфликтует Форман. Он уважает способности Хауса, но не хочет становиться похожим на него. Форман старается придерживаться профессиональных правил и постоянно замечает, как легко начальник переступает установленные границы. Кэмерон значительно больше внимания уделяет переживаниям пациентов. Её раздражает холодное отношение Хауса к людям, хотя постепенно она начинает понимать причины некоторых его поступков. Чейз старается сохранить место в команде и учится работать с начальником, поведение которого практически невозможно предсказать. Сам Хаус почти всегда ходит с тростью. Несколько лет назад из-за инфаркта мышцы он потерял часть ткани правого бедра. Постоянная боль заставляет его принимать викодин, и со временем лекарство становится серьёзной частью его жизни. Хаус не любит обсуждать собственное состояние. Если кто-то пытается помочь, он отвечает шуткой или оскорблением. Даже близких людей он предпочитает держать на расстоянии. Одним из немногих, кто продолжает оставаться рядом, становится онколог Джеймс Уилсон. Уилсон является лучшим другом Хауса и человеком, к которому тот постоянно приходит без приглашения. Они спорят, разыгрывают друг друга и вмешиваются в личную жизнь друг друга. Уилсон хорошо понимает характер друга и замечает моменты, когда за очередной насмешкой скрывается настоящая проблема. Не меньше споров у Хауса возникает с Лизой Кадди, руководительницей больницы. Именно она должна контролировать врача, который регулярно нарушает правила. Кадди заставляет Хауса принимать пациентов в клинике, требует объяснять рискованные решения и пытается не позволять ему превращать каждое расследование в опасный эксперимент. Хаус в ответ постоянно проверяет границы её терпения. Но Кадди знает, почему продолжает держать его в больнице. В случаях, когда остальные врачи заходят в тупик, Хаус способен заметить связь между симптомами, которые на первый взгляд не имеют ничего общего. Со временем состав его команды меняется. На место прежних помощников приходят новые врачи. Среди них появляются Реми Хэдли по прозвищу Тринадцатая, Крис Тауб и Лоуренс Катнер. Хаус устраивает кандидатам настоящее соревнование, проверяя не только медицинские знания, но и способность работать под постоянным давлением. Новые сотрудники быстро понимают, что правильный ответ не гарантирует похвалы, а ошибка может стать поводом для очередного унизительного замечания. Но постепенно и они учатся спорить с Хаусом. За пределами диагностического отделения его жизнь остаётся значительно сложнее. Боль в ноге усиливается, зависимость от викодина становится всё опаснее, а попытки отказаться от таблеток приводят к тяжёлым последствиям. Отношения с Кадди тоже постепенно меняются. За многолетними спорами скрывается привязанность, которую оба долго стараются не замечать. Но даже когда Хаус получает то, чего хотел, сохранить это оказывается намного сложнее. Он способен разгадать редчайшее заболевание по небольшой детали, но собственные проблемы не поддаются такому же простому анализу. И пока личная жизнь снова выходит из-под контроля, в диагностическом отделении появляется очередной пациент со странным набором симптомов. Команда начинает перебирать возможные причины, а Хаус снова берёт маркер и подходит к доске, потому что где-то среди противоречивых фактов обязательно скрывается правильный диагноз.
